【人物与科研】南方科技大学李鹏飞助理教授课题组：不对称有机膦催化MBH碳酸酯的[1+4]环化反应的系列研究

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导语

手性呋喃和吡咯环作为重要的药物结构单元，广泛存在于天然产物中，因其固有的生物活性持续吸引着有机合成界的关注。近年来的研究显示，多取代的手性呋喃、吡咯类化合物在抗病毒、抗肿瘤、抗菌杀虫等方面都具有良好的效果，因此开发高效合成这些手性化合物的策略意义重大。环化反应是合成碳环和碳杂环最常用的手段，通过MBH碳酸酯的不对称[1+4]环化反应可以快捷、高效地合成多取代的手性呋喃、吡咯类化合物。近期，南方科技大学李鹏飞助理教授课题组采用手性膦作催化剂，成功实现了MBH碳酸酯与β,γ-不饱和-α-酮酯、查尔酮、2-烯酰基吡啶、2-烯酰基吡啶-N-氧化物以及α,β-不饱和亚胺的[1+4]环化反应，构建了一系列具有光学活性的多取代2,3-二氢呋喃、2,3-二氢苯并呋喃和2,3-二氢吡咯类化合物。

李鹏飞助理教授课题组简介

李鹏飞助理教授课题组成立于2012年1月，目前课题组有助理教授1人，研究助理4人，博士研究生2人，硕士研究生1人以及本科生4人。该课题组致力于不对称催化研究领域和化学生物学领域的研究：1）通过远程立体控制实现立体中心的高效构建，具体体现在新型有机催化剂的研发及应用、高附加值化学品的策略合成；2）化学生物学方向的研究集中在开发蛋白标记技术和磷酸化多肽标准品的开发。

李鹏飞助理教授简介

李鹏飞，博士，助理教授（副研究员），深圳市海外高层次“孔雀计划”人才（B类），深圳市南山区领航人才B类。2009年于中国科学院大连化学物理研究所获有机化学博士学位。2009-2011年先后在香港理工大学、香港浸会大学从事博士后研究工作。2012年起任南方科技大学化学系助理教授（副研究员），组建有机仿生催化课题组，独立开展研究工作。近几年来，李鹏飞助理教授以通讯作者身份在PNAS, Org. Lett., Adv. Synth. Catal., Org. Chem. Front.等刊物上发表论文40余篇。担任Current Organocatalysis（Bentham Science）编委，同时担任多个国际杂志审稿人。

前沿科研成果

不对称有机膦催化MBH碳酸酯的

[1+4]环化反应的系列研究

MBH碳酸酯是非常难得的合成砌块，尤其是作为三碳合成子被广泛应用于环化反应中。此外，MBH碳酸酯可以作为一碳合成子应用于环化反应中，为高效构建三元、五元碳环或碳杂环提供了崭新的思路。近期，南方科技大学李鹏飞助理教授课题组在有机膦催化MBH碳酸酯的[1+4]环化反应领域取得了一系列研究成果（Org. Lett., 2019, 21, 152; Asian J. Org. Chem., DOI: 10.1002/ajoc.201800719; RSC Adv., 2018, 8, 41620; Org. Chem. Front., 2018, 5, 2728; Org. Lett. 2017, 19, 4774）。作者通过手性单膦或双膦催化剂介导的MBH碳酸酯与多种缺电子烯烃的不对称[1+4]环化反应合成了一系列具有光学活性的多取代2,3-二氢呋喃、2,3-二氢苯并呋喃和2,3-二氢吡咯类化合物。作者开发的催化体系具有明显的特点：底物适用范围广、反应条件温和、无需添加物、反应时间短、收率高、立体选择性高。

图1 有机膦催化[1+4]环化反应构建手性2,3-二氢呋喃骨架

作者首先考察了MBH碳酸酯与β,γ-不饱和-α-酮酯的[1+4]环化反应。作者通过催化剂筛选、反应参数优化等确定了最佳反应条件，并在此条件下实现了手性单膦高效、高选择性催化MBH碳酸酯与β,γ-不饱和-α-酮酯的不对称[1+4]环化反应，高效合成了含有双键、酯基、芳基等功能基团的手性2,3-二氢呋喃类化合物（图1A）。

接下来，作者重点考察了电子效应对该类环化反应的影响。降低缺电子烯烃的活性（将吸电子基团酯基更换为吡啶基），单膦催化剂依然表现出良好的催化效率和立体选择性，其催化的MBH碳酸酯与2-烯酰基吡啶的[1+4]环化反应得到了一系列含有双键、酯基、吡啶环和芳基等功能基团的手性2,3-二氢呋喃类化合物（图1B）。这些结果拓宽了该催化剂的底物适用范围。

作者通过使用富电子的苯基取代缺电子的吡啶基进一步降低了缺电子烯烃的活性，单膦催化剂同样表现出优异的催化活性。在最佳反应条件下，MBH碳酸酯与查尔酮顺利反应得到了一系列含有双键、酯基、芳基等功能基团的手性2,3-二氢呋喃类化合物（图1C）。这些结果进一步拓宽了该催化剂的应用范围。

后来的研究结果表明，该单膦催化剂同样适用于MBH碳酸酯与2-烯羰基吡啶-N-氧化物的不对称[1+4]环化反应，合成一系列含有双键、酯基、吡啶-N-氧化物等功能基团的手性2,3-二氢呋喃类化合物（图1D）。

此外，在研究过程中作者发现双膦催化剂同样具有较好的催化效果。例如，双膦催化剂介导的MBH碳酸酯与2-烯羰基吡啶的[1+4]环化反应同样可以高效、高选择性构建一系列多取代的手性2,3-二氢呋喃骨架（图1E）。两类催化剂相比，双膦催化剂的对映选择性高、效率略低；而单膦催化剂的效率高、对映选择性略低。

与已报道的不对称合成手性2,3-二氢呋喃类化合物的方法相比，该方法避免了使用化学计量的质子添加物和低温操作等反应条件，而且本催化策略底物适用范围广、反应条件温和、无需添加物、反应时间短、产物收率高、立体选择性好。

此外，作者开发的催化剂还适用于MBH碳酸酯与邻亚甲基醌的[1+4]环化反应，可以高效合成多取代的手性2,3-二氢苯并呋喃类化合物（图2，Org. Chem. Front., 2018, 5, 2728）。单膦催化剂和双膦催化剂均可高效催化该反应，但二者的催化活性略有不同，单膦催化剂表现出较高的立体选择性，而双膦催化剂表现出较高的催化效率。

图2 有机膦催化[1+4]环化反应构建手性2,3-二氢苯并呋喃骨架

作者还探索了单膦催化剂介导的MBH碳酸酯与α,β-不饱和亚胺的[1+4]环加成反应（图3，Asian J. Org. Chem., DOI: 10.1002/ajoc.201800719）。在单膦催化剂作用下，MBH碳酸酯与α,β-不饱和亚胺顺利反应得到了一系列具有光学活性的多取代2,3-二氢吡咯类化合物。特别需要说明的是，该催化剂克服了立体选择性对α,β-不饱和亚胺的依赖性，尤其是对亚胺基团保护基的依赖性，该[1+4]环化反应普遍以高立体选择性的方式进行。

图3 有机膦催化[1+4]环化反应构建手性2,3-二氢吡咯骨架

总结：李鹏飞助理教授课题组发展了有机膦催化MBH碳酸酯的[1+4]环加成反应，在温和的条件下，采用有机膦作催化剂，实现了MBH碳酸酯与多种缺电子烯烃的不对称[1+4]环化反应，为一系列具有光学活性的多取代2,3-二氢呋喃、2,3-二氢苯并呋喃和2,3-二氢吡咯类化合物的高效合成提供了一种通用的策略。这些研究工作得到了国家自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会、南方科技大学启动基金的支持。

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